Weltweit werden verschiedenste Impfstoff-Kandidaten gegen COVID-19 untersucht und entwickelt, die auf unterschiedlichen Ansätzen beruhen. Wie ist die Wirkweise dieser Impfstoffe und wie werden sie hergestellt?

Durch die Entwicklung und den Einsatz von Impfstoffen wurden Infektionskrankheiten, wie bspw. die Diphtherie und die Kinderlähmung (Poliomyelitis), in Deutschland und vielen anderen Ländern nahezu vollständig verdrängt. Die Ausrottung der Pocken, des Poliovirus Typ 2 und der Rinderpest gelang weltweit. Jährlich veröffentlicht das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit die Daten des Überwachungssystems der Impfstoffe aus dem jeweils vorvergangenen Jahr. Dabei zeigt sich, dass schwerwiegende Impfkomplikationen eine Rarität darstellen und Impfstoffe im Allgemeinen sehr gut vertragen werden und sicher sind.

Zu den vielversprechendsten Kandidaten in der Corona-Impfstoff-Entwicklung gehören die neuartigen mRNA-, DNA- (messenger oder Boten-Ribonukleinsäure bzw. Desoxyribnukleinsäure) und Vektor-Impfstoffe, aber auch andere Impfstofftypen befinden sich in klinischen Studien.

Obwohl es bei den genbasierten Impfstoffen bisher noch keinen zugelassenen Vertreter gibt, bieten RNA (mRNA) und DNA-Impfstoffe in einer Pandemiesituation einen großen Vorteil: Da für diese beiden Plattformen keine Bioreaktor-Kulturtechniken erforderlich sind, wie sie beispielsweise für einen inaktivierten Impfstoff benötigt werden, können sie im Labor schnell hergestellt werden. Der Entwicklungsprozess kann so im Falle einer Pandemie beschleunigt werden. Nicht verwunderlich also, dass die meisten Strategien aktuell diese neuartigen Technologien verwenden.

Genbasierte Impfstoffe (auch Nukleinsäure-Impfstoffe genannt) verwenden genetisches Material - entweder RNA oder DNA, um den Zellen die Anweisungen zur Herstellung des Antigens zu geben. Im Fall von COVID-19 ist dies normalerweise das virale Spike-Protein. Sobald das genetische Material in menschliche Zellen gelangt, verwendet es die Proteinfabriken der Zellen, um das Antigen herzustellen, das eine Immunantwort auslöst.

Die Vorteile solcher Impfstoffe sind, dass sie einfach herzustellen und dadurch billiger sind. Da das Antigen in unseren eigenen Zellen und in großen Mengen produziert wird, sollte die Immunreaktion stark sein.

Ein Nachteil ist dass RNA-Impfstoffe bei extrem kalten Temperaturen aufbewahrt werden müssen. Dies könnte sich für Länder ohne spezielle Kühlgeräte, insbesondere für ärmere Länder als schwierig erweisen.

Sobald das Genom eines Pathogens sequenziert wurde, ist es relativ schnell und einfach einen Impfstoff gegen eines seiner Proteine zu entwickeln. Beispielsweise wurde der mRNA-Impfstoff von Moderna gegen COVID-19 bereits innerhalb von zwei Monaten nach der Sequenzierung des SARS-CoV-2-Genoms in klinische Studien aufgenommen. Diese Geschwindigkeit ist besonders wichtig, wenn neu auftretende epidemische, pandemische oder schnell mutierende Krankheitserreger auftreten.

Sowohl DNA- als auch RNA-Impfstoffe sind relativ einfach herzustellen, der Herstellungsprozess unterscheidet sich jedoch geringfügig zwischen ihnen. Sobald die für das Antigen kodierende DNA chemisch synthetisiert wurde, wird sie mit Hilfe spezifischer Enzyme in ein Bakterienplasmid inseriert - ein relativ einfaches Verfahren. Mehrere Kopien des Plasmids werden dann in riesigen Behältern mit sich schnell teilenden Bakterien hergestellt, bevor sie isoliert und gereinigt werden.

RNA-Impfstoffe sind einfacher zu synthetisieren, da dies im Labor erfolgen kann, ohne dass Bakterien oder Zellen erforderlich sind. In beiden Fällen könnten Impfstoffe für verschiedene Antigene in denselben Einrichtungen hergestellt werden, was die Kosten weiter senkt. Dies ist bei den meisten herkömmlichen Impfstoffen nicht möglich.

RNA-Impfstoffe wie bspw. BNT162b2/Comirnaty (BioNTech/Pfizer) und mRNA-1273/Spikevax (Moderna/NIAID) bestehen in der Regel aus einzelsträngiger messenger Ribonukleinsäure (mRNA), welche die genetische Information für den Aufbau eines Proteins enthält. Im Zytosol wird diese dann von Ribosomen gebunden und die Bildung eines Polypeptids katalysiert. Um die Aufnahme ins Zytosol zu erleichtern, kann die RNA in Impfstoffen beispielsweise in Liposomen oder Lipid-Nanopartikeln (LNP) verpackt sein.

Weiterhin werden auch selbstreplizierende oder selbstamplifizierende RNA (saRNA) wie bei BNT162c2 verwendet. Diese kodieren sowohl für das entsprechende Antigen (in diesem Fall das Spike-Protein) als auch für Proteine, die die Replikation von RNA-Impfstoffen ermöglichen, sodass die Impfdosis reduziert werden kann. sa-RNA-Impfstoffe stammen von Alphaviren (Positivstrang-RNA-Viren ohne Segmentierung).

Das alphavirale Genom ist in zwei offene Leserahmen (ORFs) unterteilt: Der erste ORF codiert Proteine für die RNA-abhängige RNA-Polymerase (Replikase) und der zweite ORF codiert Strukturproteine. In sa-RNA-Impfstoffkonstrukten wird der ORF, der für virale Strukturproteine kodiert, durch ein Antigen der Wahl ersetzt, während die virale Replikase ein integraler Bestandteil des Impfstoffs bleibt und die intrazelluläre Amplifikation der RNA nach der Immunisierung antreibt.

mRNA-basierte Impfstoffe gelten allgemein als sehr sicher. Da für den Herstellungsprozess von mRNA keine toxischen Chemikalien oder Zellkulturen erforderlich sind, die mit Viren kontaminiert sein könnten. Auch die kurze Herstellungszeit für mRNA bietet nur wenige Möglichkeiten, kontaminierende Mikroorganismen einzuführen.

Da die mRNA nicht in die Nähe der DNA gelangt, welche sich im Zellkern befindet, ist eine Integration in die DNA der Wirtszelle nicht möglich. Weiterhin wäre für den Einbau das Enzym Reverse Transkriptase nötig, die der Mensch nicht besitzt und die einzelsträngige RNA in doppelsträngige DNA umschreibt. Einige wenige Viren wie bspw. das HI-Virus oder HBV benutzen die Reverse Transkriptase um ihr Genom in DNA umzuschreiben.

Mögliche Sicherheitsbedenken umfassen vor allem lokale und systemische Entzündungen, die Bioverteilung und Persistenz des exprimierten Immunogens, die Stimulation von autoreaktiven Antikörpern und mögliche toxische Wirkungen nicht nativer Nukleotide und Komponenten des Abgabesystems. Ein mögliches Problem könnte sein, dass einige mRNA-basierte Impfstoffplattformen potente Typ-I-Interferonreaktionen induzieren, die nicht nur mit Entzündungen, sondern möglicherweise auch mit Autoimmunität assoziiert sind.

Ein weiteres potenzielles Sicherheitsproblem könnte sich aus dem Vorhandensein von extrazellulärer RNA während der mRNA-Impfung ergeben. Es wurde gezeigt, dass extrazelluläre nackte RNA die Permeabilität dicht gepackter Endothelzellen erhöht und somit zur Bildung von Ödemen beitragen kann [2].

Eine andere Studie zeigte, dass extrazelluläre RNA die Blutgerinnung und die pathologische Thrombusbildung fördert. Präklinische Studien mit RNA-Impfstoffen gegen SARS und MERS haben Bedenken hinsichtlich einer Verschlimmerung der Lungenerkrankung durch infektionsverstärkende Antikörper offengelegt. Beides ist allerdings nicht der Fall bei den zugelassenen mRNA-Impfstoffen Comirnaty und Spikevax.

Bei der Produktion der mRNA-Impfstoffe gibt es wichtige Vorteile: mRNA-Impfstoffe können im Labor mithilfe einer DNA-Vorlage und verfügbaren Materialien hergestellt werden. Für die Herstellung konventioneller Impfstoffe waren häufig Hühnereier oder Säugetier-Zellen notwendig. Ein viraler Vektor, zum Transport der mRNA nach Verabreichung des Impfstoffs zu den Zielzellen, ist nicht erforderlich. Eine Immunantwort, welche die Wirkung von Vektor-basierten Impfstoffen beeinträchtigen könnte, ist daher nicht möglich. Aufgrund der Wirkweise von mRNA-Impfstoffen, bei denen die mRNA die genetische Information direkt im Zytoplasma außerhalb des Nukleus einbringt, besteht kein Risiko für eine Insertionsmutagenese. Anders verhält es sich bei DNA-basierten Impfstoffen, die möglicherweise an zufälliger Stelle in das Genom der Empfängerzelle integriert werden und so eine Mutation auslösen können. mRNA-Impfstoffe können schnell, flexibel und skalierbar hergestellt werden. Durch die Formulierung der mRNA in Trägermolekülen (Lipid-Nanopartikeln) kann eine effektive in vivo Abgabe des Wirkstoffs erreicht werden, was eine schnelle Aufnahme und Expression im Zytoplasma ermöglicht. mRNA-Impfstoffe werden im Labor erzeugt, weshalb ein Austausch der Virus-Protein-kodierenden mRNA relativ einfach ist. Bei Standardisierung des Verfahrens kann umgehend auf größere Ausbrüche oder Epidemien reagiert werden. mRNA-Impfstoffe sind schneller produzierbar als traditionelle Impfstoffe.

DNA-Impfstoffe bestehen aus einem in ein Bakterienplasmid inserierten DNA-Stück, das für das Antigen kodiert und nach Injektion des Impfstoffs in der Zielzelle aufgenommen und abgelesen wird. Ein in der Corona-Impfstoff-Entwicklung befindlicher DNA-Impfstoff ist bspw. INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals). In Indien wurde im September 2021 mit ZyCoV-D ist der weltweit erste DNA-basierte Impfstoff gegen COVID-19 zugelassen.

Das Plasmid ist ein kreisförmiges Stück DNA, das von einem Bakterium zum Speichern und Teilen von Genen verwendet wird. Plasmide können sich unabhängig von der chromosomalen Haupt-DNA replizieren und bieten ein einfaches Werkzeug für den Transfer von Genen zwischen Zellen. Aus diesem Grund sind sie im Bereich der Gentechnik ein bereits etabliertes System.

DNA-Plasmide, die das Antigen tragen, werden normalerweise in den Muskel injiziert, aber eine zentrale Herausforderung besteht darin, sie in die Zellen des Menschen zu bringen. Dies ist ein wesentlicher Schritt, da sich die Maschinerie, mit der das Antigen in Protein übersetzt wird, in den Zellen befindet. Zur Unterstützung dieses Prozesses werden verschiedene Technologien entwickelt - beispielsweise die Elektroporation, bei der kurze elektrische Stromimpulse verwendet werden, um temporäre Poren in den Zellmembranen der Patienten zu erzeugen, oder das Einkapseln der DNA in Nanopartikel, die zur Fusion mit der Zellmembran ausgelegt sind. ZyCoV-D wird mit dem einem nadellosen Injektionssystem namens PharmaJet Tropis® intradermal verabreicht.

Sobald sich die DNA oder RNA in der Zelle befindet und Antigene produziert, werden diese auf ihrer Oberfläche angezeigt, wo sie vom Immunsystem erkannt werden können und eine Reaktion auslösen. Diese Antwort umfasst Killer-T-Zellen, die infizierte Zellen suchen und zerstören, sowie Antikörper-produzierende B-Zellen und Helfer-T-Zellen, die die Antikörperproduktion unterstützen.

Die Immunogenität der DNA-Impfstoffe ist jedoch vergleichsweise gering, so dass nach derzeitigem Stand Wiederholungen der Immunisierung nötig und die Langzeitwirkungen nicht ausreichend gesichert wären. Weitere in der Forschung befindliche DNA-Vakzinen sind Impfstoffe gegen Influenza, Aids, Hepatitis B und Hepatitis C, Tollwut, humane T-Zell-Leukämie sowie das Zervixkarzinom.

Als Vorteil der DNA-Impfstoffe gilt die höhere Stabilität im Vergleich zu den mRNA-Vakzinen. Letztere müssen meist bei sehr niedrigen Temperaturen gelagert werden. ZyCoV-D kann allerdings bei 2 bis 8°C aufbewahrt werden und zeigt selbst bei 25°C eine gute Stabilität über drei Monate. Darüber hinaus können DNA-Vakzine ebenso wie mRNA-Impfstoffe schnell an Virusvarianten angepasst werden.

Ein potenzielles Sicherheitsrisiko könnte eine zufällige Integration von plasmidischer DNA in das Genom des Wirts darstellen. Diese Integration könnte zu einer hypothetischen Aktivierung von Onkogenen oder einer Deaktivierung antikarzinogener DNA-Sequenzen führen sowie Autoimmunkrankheiten hervorrufen. Dieses Risiko ist mutagen: Die Integration könnte Protoonkogene aktivieren oder Tumorsuppressorgene deaktivieren.

Weiterhin benötigen DNA-Impfstoffe in der Regel starke Adjuvantien, damit sie eine wirksame Immunantwort auslösen können.

Vektorimpfstoffe wie bspw. AZD1222 (AstraZeneca/University of Oxford), Ad26.COV2.S (Janssen) oder Ad5-nCoV (CanSino Biological inc./Beijing Institute of Biotechnology) unterscheiden sich von Nukleinsäure-Impfstoffen darin, dass sie ein Trägervirus verwenden, welches das Genmaterial für ein Impfantigen enthält. Durch den Vektor, bspw. das modifizierte Vaccinia-Virus Ankara (MVA), das Adenovirus Serotyp 26 oder das gentechnisch hergestellte vesikuläre Stomatitis-Virus (rVSV), wird so genetisches Material in die Körperzellen eingeschleust.

Das Virus agiert als Abgabesystem. Wie bei Nukleinsäure-Impfstoffen wird der Körper so angewiesen, das Antigen aus der Bauanleitung zu bilden und eine Immunantwort auszulösen. Man unterscheidet replizierende virale Vektoren von nicht replizierenden viralen Vektoren:

Ein vor den COVID-19-Impfstoffen zugelassener Vektor-Impfstoff ist der Ebola-Impfstoff Ervebo (rVSV-ZEBOV), der Ende 2019 die europäische Zulassung durch die Europäische Kommission erhielt. Die in der Entwicklung befindlichen COVID-19-Impfstoffe mit viralen Vektoren verwenden nicht-replizierende virale Vektoren.

Adenovirus (Ad) -Vektoren haben sich in Tiermodellen als vielversprechend erwiesen und werden aktuell auch in zahlreichen klinischen Studien, insbesondere innerhalb der Krebstherapie, eingesetzt. Hierbei kodiert der Vektor in Form von rekombinanten Viren, rekombinanter DNA oder rekombinanter mRNA für ein tumorspezifisches Antigen.

Traditionell werden virale Vektoren in Zellen gezüchtet, die an ein Substrat gebunden sind und nicht in frei schwebenden Zellen - dies ist jedoch in großem Maßstab schwierig. Ein Nachteil der viralen Vektorimpfstoffe ist deshalb die Skalierbarkeit. Derzeit werden Suspensionszelllinien entwickelt, mit denen virale Vektoren in großen Bioreaktoren gezüchtet werden können. Der Zusammenbau des Vektorimpfstoffs ist ebenfalls ein komplexer Prozess, der mehrere Schritte und Komponenten umfasst, von denen jeder das Kontaminationsrisiko erhöht. Daher sind nach jedem Schritt umfangreiche Tests erforderlich, was die Kosten erhöht.

Eine Herausforderung dieses Impfstoff-Ansatzes besteht darin, dass Menschen zuvor möglicherweise dem Virusvektor ausgesetzt waren und eine Immunantwort gegen diesen ausgelöst wird, wodurch die Wirksamkeit des Impfstoffs verringert werden kann. Eine solche "Anti-Vektor-Immunität" macht es zudem schwierig, eine zweite Dosis des Impfstoffs zu verabreichen.

Bei hoher präexistierender Immunantwort gegen den Impfvektor kann es unter Umständen zu einer verstärkten Infektion in geimpften Personen kommen. Daher kann eine Vektor-spezifische Immunantwort (präexistierend oder durch die Immunisierung induziert) möglicherweise die Sicherheit beeinflussen. Da die genetischen Informationen für das erregerspezifische Antigen in das Genom von DNA-Viren wie beispielsweise Adenoviren eingesetzt werden, könnten virale Integrationsmechanismen zur Aufnahme von DNA in den Zellkern führen.

Protein-Untereinheiten-Impfstoffe (Subunit-Impfstoffe) verwenden Teile des Erregers, häufig Proteinfragmente, um eine Immunantwort auszulösen. Dies minimiert das Risiko von Nebenwirkungen, bedeutet aber auch, dass die Immunantwort schwächer sein kann. Aus diesem Grund benötigen sie häufig Adjuvantien, um die Immunantwort zu verstärken. Ein Beispiel für einen bereits zugelassenen Untereinheiten-Impfstoff ist der Hepatitis-B-Impfstoff.

Ein Nachteil dieser Impfstoffe besteht darin, dass den Antigenen, die zur Auslösung einer Immunantwort verwendet werden, möglicherweise molekulare Strukturen fehlen, die als pathogenassoziierte molekulare Muster (engl. Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) bezeichnet werden die charakteristisch für ein breites Spektrum von Mikroorganismen sind und es dem Immunsystem ermöglichen, deren Eindringen zu erkennen. Fehlen diese Muster kann dies zu einer schwächeren Immunantwort führen. Da die Antigene weiterhin keine Zellen infizieren, lösen Impfstoffe gegen Untereinheiten hauptsächlich nur Antikörper-vermittelte Immunantworten aus. Dies bedeutet wiederum, dass die Immunantwort möglicherweise schwächer ist als bei anderen Arten von Impfstoffen.

Alle Untereinheiten-Impfstoffe werden unter Verwendung lebender Organismen wie Bakterien und Hefen hergestellt, für deren Wachstum Substrate und strenge Hygienevorschriften erforderlich sind, um eine Kontamination mit anderen Organismen zu vermeiden. Dies macht ihre Herstellung teurer als chemisch synthetisierte Impfstoffe wie bspw. RNA-Impfstoffe. Die genaue Herstellungsmethode hängt von der Art des Untereinheiten-Impfstoffs ab.

Impfstoffe gegen Proteinuntereinheiten, wie der rekombinante Hepatitis B-Impfstoff, werden durch Einfügen des genetischen Codes für das Antigen in Hefezellen hergestellt, die relativ einfach zu züchten sind und große Mengen an Protein synthetisieren können. Die Hefe wird in großen Gärtanks gezüchtet und dann aufgespalten, so dass das Antigen geerntet werden kann. Dieses gereinigte Protein wird dann anderen Impfstoffkomponenten zugesetzt, z. B. Konservierungsmitteln, um es stabil zu halten, und Adjuvantien, um die Immunantwort zu stärken - in diesem Fall Alaun.

Bei Polysaccharid- oder Konjugat-Impfstoffen wird das Polysaccharid durch Wachstum von Bakterien in industriellen Bioreaktoren hergestellt, bevor diese aufgespalten und das Polysaccharid aus ihren Zellwänden gewonnen werden. Im Fall von Konjugat-Impfstoffen muss das Protein, an welches das Polysaccharid gebunden ist, auch hergestellt werden, indem ein anderer Bakterientyp in separaten Bioreaktoren gezüchtet wird. Sobald seine Proteine geerntet sind, werden sie chemisch an das Polysaccharid gebunden und dann die verbleibenden Impfstoffkomponenten hinzugefügt.

Viele zugelassene Impfstoffe enthalten Abgeschwächte Lebendimpfstoffe und inaktivierte Impfstoffe um eine Immunantwort auszulösen. Sie enthalten entweder den gesamten Erreger oder nur einen Teil davon. Es gibt zwei Hauptansätze:

Beide Typen verwenden gut etablierte Technologien. Lebendimpfstoffe können jedoch bei Menschen mit schwachem Immunsystem zu Krankheiten führen und erfordern häufig eine sorgfältige Kühllagerung, was ihre Verwendung in ressourcenarmen Ländern schwieriger macht.

Da es sich bei diesen Impfstoffen lediglich um geschwächte Versionen natürlicher Krankheitserreger handelt, reagiert das Immunsystem wie bei jedem anderen Eindringling und mobilisiert eine Reihe von Abwehrmechanismen, einschließlich Killer-T-Zellen und Helfer-T-Zellen und Antikörper produzierende B-Zellen (die auf Krankheitserreger abzielen, die an anderer Stelle im Körper lauern, z. B. im Blut).

Diese Immunantwort setzt sich fort, bis das Virus aus dem Körper entfernt ist, was bedeutet, dass Gedächtniszellen gegen das Virus genügend Zeit haben, sich zu entwickeln. Aus diesem Grund können abgeschwächte Lebendimpfstoffe eine Immunantwort auslösen, die fast so gut ist wie die Exposition gegenüber dem echten Virus, ohne jedoch dabei krank zu werden.

Unterschiedliche Viren erfordern leicht unterschiedliche Produktionsprozesse, was bedeutet, dass für jeden einzelnen Impfstoff Geräte und Einrichtungen erforderlich sind. Zum Beispiel wird das Influenzavirus in befruchteten Hühnereiern gezüchtet - die selbst aus speziellen sterilen Legeanlagen stammen müssen. Das Polio-Virus wird in Schalen von Zellen gezüchtet, die eine andere Handhabung erfordern, während Impfstoffe auf Bakterienbasis in riesigen Bioreaktoren gezüchtet werden.

Wachsende lebende Krankheitserreger bedeuten auch, dass strenge Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen, um zu verhindern, dass das Virus entweicht und die Arbeiter der Impfstoffanlage infiziert werden. Sobald große Mengen an Viren oder Bakterien gezüchtet wurden, müssen sie je nach Impfstoff isoliert, gereinigt und abgeschwächt oder inaktiviert werden. Jeder dieser Schritte erfordert spezielle Geräte, Reagenzien und strenge Verfahren, um Kontaminationen zu vermeiden und auf diese zu prüfen, was die Kosten weiter erhöhen kann.

Da inaktivierte Virusimpfstoffe zwar das krankheitsverursachende Virus oder Teile davon enthalten, aber das genetische Material zerstört wurde, gelten sie als sicherer und stabiler als abgeschwächte Lebendimpfstoffe und können Menschen mit geschwächtem Immunsystem verabreicht werden. Obwohl ihr genetisches Material zerstört wurde, enthalten inaktivierte Viren normalerweise viele Proteine, auf die das Immunsystem reagieren kann.

Da sie jedoch keine Zellen infizieren können, stimulieren inaktivierte Impfstoffe nur Antikörper-vermittelte Reaktionen und diese Reaktion kann schwächer und weniger langlebig sein. Um dieses Problem zu überwinden, werden häufig inaktivierte Impfstoffe zusammen mit Adjuvantien verabreicht und es können Auffrischungsdosen erforderlich sein.

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